La ricerca scientifica sulla SLA ha avuto un notevole impulso a partire dal 1993 quando è stata scoperta l'associazione di una rara forma di malattia (la SLA familiare) con una mutazione (alterazione) nel gene che codifica per un enzima antiossidante: la superossido dismutasi-1 (abbreviata in SOD1).
Normalmente la SLA (ovvero in più del 90% dei casi) compare in forma sporadica tra la popolazione generale; senza un'apparente causa e senza trasmissione ereditaria.
Le forme a trasmissione familiare sono meno del 10%: tra queste, quella associata alle mutazioni SOD1, rappresenta in totale il 2% di tutti i casi.

La trasmissione ereditaria all'interno delle famiglie avviene con una modalità chiamata "autosomica dominante"; ciò vuol dire che sono colpiti i parenti di primo grado (nonni, genitori, fratelli e sorelle) con una frequenza di circa il 50%.
Dal punto di vista clinico, la forma familiare richiede gli stessi criteri diagnostici della forma sporadica e per questo motivo si è pensato che, partendo da un meccanismo noto di malattia quale la mutazione SOD1), si potesse arrivare all'individuazione di altri elementi patologici su cui possibilmente intervenire.
È stato sviluppato un modello animale della malattia (un topo nel cui DNA sono state inserite diverse copie del gene SOD1 umano alterato) dal quale gli studi hanno permesso di individuare i possibili meccanismi di malattia sui quali intervenire farmacologicamente (vedi tabella):

- Danno ossidativo
- Stimolazione eccitotossica (glutammato)
- Aggregazione proteica (alterato trasporto di sostanze nutritive e fattori di crescita lungo gli assoni delle cellule nervose)
- Malfunzionamento dei mitocondri
- Apoptosi (processo di "auto-distruzione" delle cellule)

Oltre che sui suddetti meccanismi, i tentativi di terapia hanno preso in considerazione la possibilità di migliorare la sopravvivenza dei motoneuroni tramite la somministrazione di vari fattori di crescita.
Tuttavia, i tentativi finora effettuati non hanno esordito alcun risultato positivo nonostante differenti dosaggi e modalità di somministrazione.
Con lo stesso intento di proteggere i motoneuroni e migliorarne la sopravvivenza, piuttosto che promuovere la loro sostituzione, si stanno studiando in questi ultimi anni le potenzialità delle cellule staminali.
In questo settore però, nonostante le aspettative, le conoscenze sono ancora allo stato primordiale ed al momento non esistono applicazioni in clinica (con le eccezioni riportate in tabella).
Anche gli studi di epidemiologia hanno permesso di individuare alcuni fattori possibilmente coinvolti con l'esordio della SLA; i cosiddetti fattori di rischio.

In particolare è stata individuata una più elevata associazione di malattia tra alcune classi di lavoratori e di professioni (agricoltori, industria elettrica, militari impegnati in azioni di guerra, calciatori professionisti), per le quali sembra emergere quale tratto comune l'esposizione a traumi fisici ripetuti.
Non esistono invece evidenze che esistano fattori di contagio e/o infettivi.

Ringraziamenti:
L'Associazione Aldo Perini ringrazia la dott.ssa Daniela Testa dell'Istituto Neurologico C. Besta di Milano e il dott. D.Alimonti per il prezioso contributo scientifico dato alla stesura dei testi